וִידֵאוֹ: האם תאי דם לבנים גורמים לסרטן למוות?
2023 מְחַבֵּר: Peter Bradberry | [email protected]. שונה לאחרונה: 2023-05-21 22:33
היכולת להתפשט עומדת בבסיס כוח ההרג של סרטן. התהליך מתרחש, חושב ג'ון פאבלק, כאשר תאי הגידול מתמזגים עם כדוריות הדם הלבנות - רעיון שאם נכון הוא יכול להניב טיפולים חדשים.
בבוקר שבת אפור ואפרורי באוניברסיטת ייל בפברואר 1993, במקום לקרוא רק את מאמר המעבדה שלו בכתב עת לסרטן ולסרוק מעבר לשאר סרטן הוא תחום רחב מאוד, ויש הרבה מה ביולוג הביולוגי לסרטן, ג'ון פאבלק, הכין. הגיע הזמן לסיים את כל הגיליון. ההחלטה הפשוטה הזו שינתה את מהלך המחקר שלו, לעבר הסבר שנוי במחלוקת להיבט הקטלני ביותר של המחלה, כלומר למה היא מתפשטת.
הנושא הכיל מכתב משלושה רופאים צ'כיים ששאלו אם היתוך של תאי גידול ותאי דם לבנים עלול לגרום להתפשטות סרטן, או גרורות. באותה תקופה קרא פאוולק גם ספר מאת הביולוגית האבולוציונית לין מרגוליס, שהיתה חלוצה ברעיון שהחיים עלי אדמות חוללו מהפכה על ידי תאים קדומים שנבלעים זה בזה ומתמזגים ויוצרים כלאיים שהיו להם סיכויים טובים יותר לשרוד. "ממש התרגשתי מהחיבור", הוא משחזר. "מכיוון שהיה תקדים להכלאה באבולוציה, מדוע לא בסרטן?".
ב -15 השנים האחרונות פבלק ועמיתיו הראו כי תאים סרטניים יכולים להתמזג עם כדוריות דם לבנות ולהפוך לגרורתי ביותר אצל חיות מעבדה. כעת הם מחפשים את אותה הפעילות בבני אדם. הסיבה המובילה למוות בסרטן היא גרורות, בדרך כלל ניתן לטפל בגידולים כל עוד הם לא עברו לאיברים חיוניים. כך שאם המחקר מגלה כי כלאיים מסוג זה מסייעים להתפשטות הסרטן, הוא עלול לפתוח דרכים חדשות להילחם בסרטן. כפי שמגדיר זאת פאבלק: "אתה צריך לדעת כיצד גרורות מתחילות להילחם בזה כראוי.".
אך למרבה הצער ידוע מעט מה גורם לסרטן להתפשט. הסבר על היכולות שיש לתאים גרורתיים להתנתק מהגידולים המקוריים שלהם, לעבור מעבר לתאים אחרים, להסתובב בגוף דרך לימפה או כלי דם, לפלוש לרקמות ולגדול - כרוך בהבנת האופן שבו התאים מתקשרים זה עם זה. "ואין לנו עדיין כלים ביולוגיים טובים לחקור את האינטראקציות בין סוגי תאים ואיברים שונים", מסביר גנטיקאי הסרטן ברט פוגלשטיין מאוניברסיטת ג'ונס הופקינס.
תיאוריה אחת שמאחורי מקור הגרורות היא כי מוטציות בגן אחד או כמה גורמות לתאי הגידול להשיג יכולת נדידה. רעיון אחר מצביע על כך שאין צורך במוטציות ספציפיות אלא תאים סרטניים בסופו של דבר צוברים מספר לא תקין של כרומוזומים המפרקים את האילוצים השומרים על התא של כל תא נורמלי. לדעת פאבלק, תיאוריות אלה אינן מסבירות כיצד תאים סרטניים ירכשו את השינויים הגנטיים הנכונים בסדר הנכון הדרוש להתפשטות בהצלחה.
במקום זאת פבלק בן ה -66 מציע כי תאים סרטניים יתפשטו לאחר התמזגות עם תאי דם לבנים המכונים מקרופאגים. כמו תאים גרורתיים, מקרופאגים יכולים להסתובב ולהסתנן לרוב חלקי הגוף ועמידים באופן טבעי לתרופות רעילות. "גרורות הן שלב שונה מאוד מסרטן רגיל ומבחינתי הוא כמעט כמו מחלה חדשה המונחת על תאים סרטניים שקיימים מראש, אולי תאים סרטניים יורשים את כל התכונות הללו בבת אחת על ידי הכלאה עם תאי דם לבנים", משער פבלק. יתר על כן, מקרופאגים בולעים באופן קבוע חיידקים ותאים לא בריאים - הם עלולים להתמזג מדי פעם עם תאי גידול במקום להרוס אותם, כמו שתאים קדומים התחברו פעם למערכות יחסים סימביוטיות לפני מיליארד שנה, הוא מסביר.
בניסויים הראשונים שלהם, פבלק ועמיתיו לקחו זן של תאי מלנומה של עכברים הידועים כגרורות חלשות בלבד והתמזגו במקרופאגי עכברים על ידי חשיפתם לפוליאתילן גליקול, שיכול להמיס קרומי תאים. הם השתילו כלאיים אלה בכ -5,000 עכברים. "אלה היו ניסויים מאסיביים שלקח להם ארבע שנים לבצע, ואנחנו פשוט המשכנו באמונה", מספר פאוולק. התוצאות היו מדהימות - בערך 55 אחוז מהתאים ההיברידיים הוכיחו "ממש ממש קטלני, גרורתי מאוד", הוא מצהיר, בניגוד לתאי מלנומה שהתמזגו זה בזה - אף אחד מהם לא הפך לגרורתי. "הייתי משוכנע שאנחנו עוסקים במשהו.".
Pawelek ועמיתיו מצאו גם דמיון מולקולרי בין תאים גרורתיים לבין מקרופאגים, כמו הפעלת גנים הקשורים לתנועה. בנוסף, הם גילו כי תאים סרטניים אלה מייצרים ככל הנראה אברונים המכונים אוטופגוזומים, שבעזרתם יכולים התאים לעכל נתחים מעצמם. מקרופאגים לעיתים קרובות מייצרים אוטופגוזומים כאמצעי לנשנש את עצמם בזמן נסיעה, ותאים סרטניים עשויים לעשות את אותו הדבר.
פאבלק אינו המדען הראשון הנמשך לתורת ההיתוך. התומך המוקדם ביותר שלו היה הפתולוג הגרמני אוטו אייכל, שהציע זאת בשנת 1911. הוא התחדש שוב כעבור 50 שנה, הודות לניסויים שהראו שתאי גידול מושתלים יכולים להתמזג באופן ספונטני עם תאים בבעלי חיים במעבדה ולהתפשט. אולם בערך באמצע שנות השמונים העניין דעך. דייוויד גולדנברג, שערך חלק מאותם מחקרים וכיום הוא נשיא מרכז הסרטן של מדינת גארדן בבלוויל, ניו ג'רזי, מציע כי תשומת הלב דעכה מכיוון שלמרות שמדענים יכלו לראות הכלאות של תאים זרים ותאים מארחים, הכלים באותה תקופה לא יכלו להראות שכאלה היתוכים התרחשו למעשה בסביבות טבעיות. אחרי הכל, אם התרחשו היתוכים בחולי סרטן, גם תאי הגידול וגם מקרופאגים יהיו זהים מבחינה גנטית, מה שמקשה על ההוכחה שתאים גרורתיים הם כלאיים.
אך כעת סבור פאבלק כי הטכנולוגיה תפסה וכי הראיות הן אצל חולי סרטן שקיבלו השתלת מוח עצם. טיפול בהקרנות וכימותרפיה הורגים את מוח העצם, המספק תאי דם לבנים לגוף. מוח העצם שנתרם יהיה שונה באופן טבעי מבחינה גנטית מהמטופל, מה שמאפשר לראות אם תאי הגידול של המארח התמזגו במקרופאגים מהתורם.
עד כה פבלק ועמיתיו מצאו שתי דוגמאות אפשריות. באחת, ילד עם דם מסוג O קיבל השתלת מוח עצם מאחיו מסוג A, וכאשר מאוחר יותר קיבל מח העצם חלה בסרטן כליה, המדענים מצאו תאי גידול שהיו בעלי סוג דם A. בדוגמה השנייה, אישה אשר לאחר מכן קיבלה השתלת מוח עצם מבנה שפיתחה סרטן כליה, והגידול החדש הכיל תאים עם כרומוזום Y הגברי. בשתי הדוגמאות האנושיות, לעומת זאת, החוקרים לא יכלו לאשר שהתאים מכילים את הגנום של המארח. לכן נותר אפשרי שתאים אלה לא היו כלאיים אלא פשוט הגיעו מהתורם. בדגימות עתידיות מקווה פאוולק להשתמש בטכניקות ניתוח פלילי של DNA שיכולות לזהות גנים ממארח ומתורם באותם תאים.
כל חיפושים אחר כלאיים פגיעים מאוד לטעויות, מזהיר ביולוג תאי הגזע אירווינג ויסמן מאוניברסיטת סטנפורד. "ראיתי דברים כאלה שוב ושוב - כשאתה חושב שראית הכלאה, מתברר שכמעט תמיד יש תא עם תא אחר שדבק בו או קרוב אליו מאוד." (פאוולק מתעקש שהחוקרים דאגו להבטיח שלא נעשו טעויות כאלה).
ויסמן מצטט גם מחקרים אחרים המראים כי כלאיים הם למעשה פחות סרטניים, לא יותר, כאשר תאי גידול ממוזגים עם תאים נורמליים, ככל הנראה משום שחליטת DNA בריא מסייעת לדיכוי פעילות ממאירה. Pawelek מציע כי סוג התא המשמש עשוי להסביר באופן חלקי אי התאמה זו עם תאי דם לבנים מראים ממאירות משופרת, ואילו סוגי תאים כגון תאי אפיתל יכולים לדכא גידולים.
אך גם אם Pawelek מראה שהתאים הממוזגים הופכים לגרורתי, אומר פוגלשטיין, החוקרים עדיין צריכים לראות אם הכלאות הללו מהוות חלק משמעותי מגרורות או שמנגנונים אחרים גורמים לרוב סוגי הסרטן המתפשטים.
אם פייבלק צודק, לחוקרים יהיו דרכים חדשות להילחם בסרטן. למשל, הם יכולים לשאוף לפתח תרופות המבוססות על נוגדנים שתוקפים תאים התמזגו שעלולים להיות בעלי חתימות כימיות ייחודיות או לתכנן טיפולים החוסמים מולקולות הקשורות לאיחוי תאים. "גם אם הוא טועה", מעיר פוגלשטיין, "השאיפה לרעיונות לא שגרתיים מובילה לעיתים קרובות לתובנות חדשות.".
בינתיים, עבודתו של פאבלק עוררה השראה למעבדות אחרות - 75 מדענים השתתפו בפגישה הראשונה בנושא איחוי תאים וסרטן בשוודיה באוקטובר 2007, שם היה פאבלק דובר מובלט. התיאוריה ההיברידית, כך נראה, מתפשטת פעם נוספת.