אילוף כלים לטיפול בסרטן

2023 מְחַבֵּר: Peter Bradberry | [email protected]. שונה לאחרונה: 2023-05-21 22:33

השבת הסדר לכלי הדם הכאוטי שבתוך גידול פותחת חלון הזדמנויות לתקוף אותו. באופן מפתיע, תרופות שנועדו להשמיד את כלי הדם יכולות לבצע את התיקונים ועשויות לסייע בהפיכת מצבים המובילים למחלות לב וכלי דם ועיוורון.

בקיצור

כלי דם לא תקינים ולא תפקודיים הם סימן היכר לגידולים מוצקים, כזה שתורם ישירות לתכונות ממאירות של סרטן, וכן מונע מטיפולים להגיע ולתקוף תאי גידול.

נורמליזציה של כלי הגידול מאפשרת לטיפולי סרטן לחדור למסה ולתפקד בצורה יעילה יותר.

באופן לא צפוי, תרופות שנועדו במקור להשמדת כלי דם בגידול פועלות לתיקונם לזמן מה, ופותחות דרך חדשה לטיפול בסרטן כמו גם שיקום כלי הדם הלא תקין במחלות אחרות.

הערת העורך: סיפור זה, שהודפס במקור בגיליון ינואר 2008 של סיינטיפיק אמריקן, מתפרסם לאור שני מחקרים חדשים המראים כי מעכבי אנגיוגנזה, שנדונו במאמר זה, עשויים למעשה להפוך את הגידולים לגדולים יותר, ולא קטנים יותר.

עוד בהיותי סטודנט לתואר שני בשנת 1974, הייתה לי הזדמנות לראות גידולים ממאירים מנקודת מבט יוצאת דופן ביותר. עבדתי במכון הלאומי לסרטן במעבדתו של פייטרו מ.גולינו ז"ל, שפיתח מערך ניסיוני חדשני לחקר ביולוגיה של סרטן - מסת גידול המחוברת למערכת הדם של חולדה על ידי עורק יחיד בלבד ו וריד יחיד. בתור מהנדס כימיקלים החלטתי להשתמש בהזדמנות זו כדי למדוד כמה תרופה המוזרקת לבעלי החיים תזרום לגידול ולחזור שוב. באופן מדהים, רוב החומר שהוזרק לחולדה מעולם לא נכנס לגידול. כדי להחמיר את המצב, הכמות הקטנה שהגיעה למיסה הופצה בצורה לא אחידה, כאשר באזורים מסוימים כמעט לא הצטברה סם.

הדאגה המיידית שלי הייתה שגם אם חלק קטן מתאי הסרטן בגידול אנושי לא יקבל מינון נאות מכל תרופה נגד סרטן, תאים אלו יוכלו לשרוד ולגרום לגידול לצמוח במוקדם או במאוחר. אולי המהנדס שבי נמשך גם לנסות להבין ולפתור את בעיית התשתית לכאורה בתוך גידולים שהיוו מכשול מרכזי בהעברת טיפולים בסרטן.

במהלך העשורים שלאחר מכן, עמיתי ואני חקרנו מה הופך את כלי הדם בגידולים לחריגים וכיצד כלי הדם הפרועים אלה לא רק מעכבים טיפולים מסורתיים בסרטן אלא גם תורמים ישירות לחלק מהתכונות הממאירות של סרטן מוצק. בהתבסס על תובנות אלה, פיתחנו גישות לנורמליזציה של כלי הדם בגידול ובדקנו אותם בהצלחה בעכברים. בתהליך גילינו גם פרדוקס לכאורה - סוג של תרופות שנועדו להשמיד את כלי הדם של גידולים למעשה פועל לתיקונם, ויוצר חלון הזדמנויות לתקוף את הסרטן בצורה היעילה ביותר.

בשנים האחרונות סוף סוף הצלחנו להתחיל לבדוק את הרעיון הזה אצל חולי סרטן, וההתרגשות במעבדה שלנו הייתה מוחצת כשראינו את הראיות הקליניות הראשונות לגידולים שהתכווצו בתגובה לנורמליזציה של כלי הדם, בדיוק כפי שציפינו. נותרה עוד עבודה רבה לפני שנוכל לשכלל גישה טיפולית זו ולמדוד את התועלת שלה בחולים עם סוגים שונים של ממאירות. אך מה שכבר למדנו על שיקום כלי הדם הוא פתיחת דלתות לטיפול בהפרעות כלי דם אחרות, כגון ניוון מקולרי, הגורם המוביל לעיוורון בארה"ב.

דרך טורטו

המסע שהוביל להצלחות האחרונות שלנו התחיל ברצינות כמה שנים לאחר שסיימתי את לימודי הדוקטורט. נחושנו לברר מדוע תרופות אינן חודרות לגידולים בצורה אחידה, התחלנו עמיתי ואני במעקב אחר כל שלב בתהליך במכרסמים. באמצעות מגוון טכניקות, ראינו את התקדמותן של תרופות כאשר הן נכנסו לכלי הדם הזעירים של הגידול, חצו את דפנות כלי הדם לרקמה הסובבת, נכנסו לתאי סרטן ובסופו של דבר יצאו מהמסה. יחד עם תלמידי ומשתפי הפעולה, פיתחנו שיטות למעקב אחר מולקולות, כגון חמצן, בתוך כלי הדם והרקמות. בסופו של דבר יכולנו אפילו לראות איך גנים נדלקים ונכנסים בתוך תאים.

בשלב מוקדם היה ברור כי כלי הדם בתוך הגידולים דומים מעט לכאלה הרגילים. רקמות בריאות מוזנות על ידי כלים ישרים המתפצלים באופן צפוי לנימים ולכלי מיקרו קטנים יותר, ויוצרים רשת נרחבת למסירת חמצן וחומרים מזינים לתאים. גידולים, המעוררים צמיחה של כלי דם חדשים משל עצמם, נוטים ליצור סבך כלי. אלה מתחברים זה לזה באופן אקראי, עם כמה ענפים גדולים מדי, הרבה כלי מים בוגרים זרים ואזורי גידול שיחסר להם כלי דם לחלוטין.

במהלך שנים רבות הצלחנו לשרטט את התהליכים השולטים בתנועת הנוזלים, התרופות והתאים בתוך כלי הדם הנפתל הזה וקיבלנו תובנה לגבי תוצאות החריגות. התמונה שהגיחה הייתה עגומה: הדבר הראשון שהבנו היה שכלי הדם של הגידול אינם סתם מאורגנים במראה שלהם, אלא סוטים מאוד מכל היבט של המבנה והתפקוד שלהם. מצאנו שדם זורם די בזריזות בכלי דם מסוימים בתוך הגידול, בעוד שהוא סטטי אצל אחרים. בכלי נתון, דם עשוי לנוע לכיוון אחד לזמן מה ואז לכוון לאחור. דפוסי זרימה אלה בלבד יוצרים מכשול מרכזי למסירת תרופות אחידה. יתר על כן, חלקים מסוימים של דפנות הכלי דולפים יתר על המידה ואחרים באופן חריג מה שאומר שתרופות ומולקולות אחרות שהצליחו לחדור את כלי הדם יופצו לרקמת הגידול שמסביב באופן לא אחיד.

כשהתחלנו לחקור את הגורמים לנקבוביות לא אחידה זו, גילינו שבגידולים מסוימים הנקבוביות בדפנות כלי הדם יכולות להיות בקוטר של מיקרון אחד או שניים, שגודלן גדול פי 100 מגודל הנקבוביות בכלי דם בריאים. כתוצאה מכך, כלי שיט אלה אינם מסוגלים לשמור על שיפועי לחץ רגילים על פני קירותיהם. לחץ הנוזל בתוך כלי הדם הבריאים בדרך כלל גבוה בהרבה מאשר ברקמה שמסביב. מכיוון שכלי הגידול נקבוביים כל כך, נוזל בורח מעלה את הלחץ החיצוני או הבין-interstitial עד שהוא כמעט שווה לזה שנמצא בתוך כלי הדם.

שיפוע הלחץ הלא טבעי הזה אינו רק מכשול ליכולתם של תרופות להגיע לתאי גידול; הצטברות הנוזל הבין-תאי מייצרת נפיחות ברקמות הגידול ובסביבתם. בחולים עם סרטן המוח, כאשר הרחבת הרקמות מוגבלת על ידי הגולגולת, נפיחות זו הופכת לבעיה קשה ולעתים קרובות מסכנת חיים בפני עצמה. אצל אלו הסובלים מסוגים אחרים של סרטן הנוזל המוחדר יכול להצטבר גם בחללי הגוף. לאן שהוא הולך, הנוזל הנוזל מגידול נושא עמו תאי גידול כמו גם חלבונים שונים שנוצרו בגידול המקדמים את צמיחתם של דם חדשים וכלי לימפה ברקמות הנורמליות ובבלוטות הלימפה שמסביב, אשר יכולים לשמש אז צינורות עבור התפשטות גרורתית של תאים סרטניים לחלקים אחרים של הגוף.

מעבר לקושי להעביר תרופות באמצעות כלי דם גידולי כאוטי והצטברות נוזלים מסוכנת הנגרמת על ידי דפנות כלי דם דולפות, החריגות של כלי הגידול יוצרים גם מיקרו-סביבה מאוד לא טבעית בתוך הגידול. מכיוון שאזורים רבים בגידול חסרים כלי דם וכלי דם קיימים אינם מסוגלים להעביר חמצן מספיק לרקמות הסובבות, מצב כללי של היפוקסיה (חמצן נמוך) וחומציות גבוהה שורר בגידול. היפוקסיה בתורם הופכת את תאי הגידול לאגרסיביים יותר ונוטים לגרורות. בנוסף, תאי החיסון של הגוף, העשויים לסייע במלחמה בגידול, נפגעים מחומציות ואינם יכולים לתפקד בחמצן נמוך. גם טיפולי הקרנות ותת קבוצה של תרופות כימותרפיות אינן יכולות להיות תלויות בתהליכים כימיים הדורשים חמצן כדי להרוג תאים סרטניים.

לפיכך, מה שהחל כחקירה בנושא סטיות פשוטות לכאורה בזרימת התרופות בתוך גידולים העלה כי החריגות בכלי הדם הגידוליים מהוות מכשול לטיפול בדרכים עוד יותר ממה שדמיינתי בתחילה. בשנת 1994 תיארתי את ממצאינו עד אז לעומק במגזין זה [ראה "חסמים למסירת תרופות בגידולים מוצקים", מאת רקש ק. סיינטיפיק אמריקן, יולי 1994]. באותה תקופה, תצפיות אלה החלו גם להציע למשתפי הפעולה שלי ולי שאם נדע לתקן את המבנה והתפקוד של כלי הדם הקשורים לגידול, יהיה לנו סיכוי לנרמל את המיקרו-סביבה ובסופו של דבר לשפר את הטיפול בסרטן.. כדי להשיג מהפך כזה, ראשית היינו צריכים להבין טוב יותר מה הופך את כלי הגידול לחריגים ושומר עליהם ככה.

השבת האיזון.

התחלנו לבחון את הגורמים המולקולריים המעורבים ביצירת כלי דם תקינים, המכונים אנגיוגנזה, כולל הגורם היחיד החזק ביותר, גורם הגדילה של כלי הדם האנדותל (VEGF). כגורם החדירות של כלי הדם שהתגלה לראשונה על ידי עמיתי באוניברסיטת הרווארד, הרולד דבוראק, VEGF מקדם את הישרדותם והתפשטותם של תאי האנדותל, המהווים את הציפוי הפנימי של כלי הדם. עודף, זה גם גורם לדליפות של כלי שיט ומכאן שמו המקורי. ברקמות נורמליות, לעומת זאת, הפעולה הקולקטיבית של VEGF ומולקולות אחרות המעוררות צמיחה כמוה מאוזנת על ידי פעולותיהן של מולקולות טבעיות נגד אנגיוגנזה, כגון טרומבוספונדין, המעכבות את צמיחת כלי הדם.

בין אם הם בריאים ובין אם הם חולים, רקמות הזקוקות לכלי דם חדשים מגדילות את ייצורן של ממריצי אנגיוגנזה או מפחיתות את ייצורן של מעכבים, או עושות את שניהם, ומטות את האיזון לטובת אנגיוגנזה. בתהליכים בריאים כמו ריפוי פצעים, בסופו של דבר הוחזר איזון בין גדילה לגורמים מעכבים לאחר הקמת כלי הדם החדשים. אך בגידולים ובמספר מחלות כרוניות אחרות, חוסר איזון נמשך וכלי הדם הולכים וגדלים יותר ויותר.

מכיוון ש- VEGF נמצא בשפע ברוב הגידולים המוצקים, חשדתי שמציאת דרך לנגב את עודף ה- VEGF או להפריע לאותות הצמיחה שהוא מייצר יכולה להחזיר את האיזון ולגרום לווסקולטורה של הגידול לחזור למצב נורמלי יותר. לחלופין, להגדלת ריכוז הגורמים המעכבים אנגיוגנזה יכולה להיות השפעה מנרמל זהה על כלי הדם. תיאורתי גם כי כלי שיטופלו בשני הכיוונים לא יישארו תקינים לנצח - הם יושמדו אם המעכבים היו חזקים מספיק או יהפכו שוב לחריגים אם הגידולים יפתחו את היכולת ליצור ממריצים שונים, כגון גורם גדילה בסיסי של פיברובלסט (bFGF), אשר יכול לחקות רבות מההשפעות של VEGF. הדרך היחידה לגלות הייתה לנסות מעכבי אנגיוגנזה בגידולים ולראות מה קרה.

בשנת 1995 תרופות מבוססות נוגדנים שיכולות לנטרל את ההשפעות של VEGF כבר היו בפיתוח, כך שהצלחנו להשתמש בהן כדי לבדוק את גישתנו בעכברים. חלק מהנוגדנים המחוברים ישירות ל- VEGF, מה שמפריע ליכולתו לשלוח אות גדילה לתאי האנדותל על ידי קשירה לקולטנים על פני התא. נוגדנים אחרים הקשורים לקולטני VEGF עצמם, ומונעים מגורם הגדילה ליצור קשר. למרבה הפלא, שתי צורות של עיכוב VEGF גרמו לגזום חלק מכלי הדם הלא בוגרים והלא יעילים האופייניים לגידולים רבים, והניעו את הכלים הנותרים לבצע שיפוץ עצמם כך שהם החלו להידמות לווסקולציה רגילה. אותם כלי דם מנורמלים היו פחות דולפים, פחות מורחבים ופחות מפותלים. יכולנו גם לזהות שיפורים תפקודיים בגידולים, כולל לחץ נוזל בין-interstitial נמוך, חמצון גבוה יותר וחדירה משופרת של תרופות.

עד כמה שהתלהבנו מתוצאות אלה ומהעובדה שהן שוחזרו מאוחר יותר בבעלי חיים על ידי חוקרים אחרים, עדיין לא יכולנו לדעת אם אותן תגובות יופיעו אצל חולי סרטן. וחוקרים רבים היו ספקנים באופן מובן בגישה שלנו. בסוף שנות התשעים, כשהצעתי לראשונה את הרעיון של נורמליזציה של כלי הגידול בפומבי, מדענים באקדמיה ובתעשייה עבדו על ייצור תרופות להשמדת כלי הדם. רדיפתם התבססה על ההשערה שהעלה בשנת 1971 עמיתי בהרווארד, יהודה פולקמן, כי ניתן לעצור את צמיחת הגידול על ידי הרעבה של המסה באמצעות תרופות אנטי-אנגיוגניות [ראה "כלי מוות או חיים", מאת רקש ק. ג'יין ופיטר כרמליאט; סיינטיפיק אמריקן, דצמבר 2001]. ואכן, התרופה Avastin, שאושרה על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקני לשימוש בטיפול בסרטן בשנת 2004, היא נוגדן מנטרל VEGF שפותח במקור כחומר אנטי-אנגיוגנזה כזה.

בבדיקות מעבדה ובניסויים קליניים הוכח כי אווסטין משמיד כלי דם בגידולים בבעלי חיים ובאדם, אם כי כאשר משתמשים בו לבד הוא אינו מגביר את ההישרדות הכוללת בקרב חולי סרטן. בניסוי קליני מרכזי שהוביל לאישורו, עם זאת, אווסטין אמנם הגדילה את הישרדותם של חולים בסרטן המעי הגס המתקדם, אך רק כאשר נעשה בו שימוש בשילוב עם כימותרפיה רגילה. התוצאה החיובית ההיא נראתה אז פרדוקסלית למדי מכיוון שבאופן עקרוני תרופה שתוכננה ונפרסה להשמדת כלי דם אמורה להפחית את יעילות הטיפול הכימותרפי, המחייב כלי דם תפקודיים להגיע לתאי הגידול. כמה מחקרים שפורסמו הוכיחו למעשה כי גורמים אנטי-אנגיוגניים יכולים להפריע לקרינה וכימותרפיה. אז כיצד ניתן ליישב בין ממצאים סותרים לכאורה ?.

לקבוצתנו הייתה ההזדמנות לברר זאת על ידי בחינה מדוקדקת של מבנה ותפקוד כלי הדם בגידולים של חולי סרטן פי הטבעת שקיבלו אווסטין ובשילוב כימותרפיה והקרנות בניסוי קליני בשנת 2002 שנתמך על ידי המכון הלאומי לסרטן והובל על ידי כריסטופר ווילט, כיום במרכז הרפואי של אוניברסיטת דיוק. מהר מאוד ראינו שהשינויים בכלי הדם בגידול אצל אותם חולים אינם מוגבלים להרס כלי פשוט.

שבועיים לאחר זריקה אחת של אווסטין, זרימת הדם בתוך הגידולים אכן צנחה ב -30 עד 50 אחוזים בשישה חולים רצופים. צפיפות כלי המיקרו, המספר הכללי של כלי הדם ולחץ הנוזל הבין-גורמי בגידולים הופחתו גם הם. וצורה של מוות של תאים מתוכנתים המכונה אפופטוזיס, המאפיין מחסור בחמצן וחומרי תזונה, גדל בקרב תאי הגידול שכבר לא הייתה להם גישה לווסקופורה הגזומה.

באופן מפתיע, עם זאת, לא חלה ירידה מקבילה בסימן השימוש באנרגיה הכוללת על ידי הגידול, צריכתו של אנלוגי גלוקוז, כפי שניתן היה לצפות אם הגידול היה מורעב בלבד. במקום זאת נראה כי כלי הגידול הנותרים הפכו יעילים יותר בתמיכה בצרכי האנרגיה של תאי הסרטן ששרדו. יתר על כן, קצב התפשטות התאים הסרטניים גדל בכמה גידולים, ומשקף את גישתם לכלי המתפקדים טוב יותר ומיקרו-סביבה רקמתית רגילה יותר. אף על פי שהתפוצה מוגברת בדרך כלל אינה רצויה כשמדובר בתאים סרטניים, מצב זה יהפוך אותם לרגישים יותר לתרופות כימותרפיות, שבדרך כלל מכוונות לתאים מתחלקים.

יחד תוצאות אלו סיפקו הצצה ראשונה לאופן שבו תרופה כמו אווסטין פועלת בחולים ובכך חשפה מדוע היא עשויה לשפר את תוצאות הקרנות או כימותרפיה לזמן מה. מכיוון שהתרופה חוסמת את ההשפעות של VEGF, חלק מהווסקולטורות של הגידול נגזמות מיד, אך הכלים שנותרים הופכים להיות פחות חריגים. בנוסף לשיפור המיקרו-סביבה הכללית של הגידול, אותם כלי מנורמל הופכים את התאים ששרדו לפגיעים יותר לטיפולים שהם יכולים להעביר כעת ביעילות רבה יותר. החזרת התפקוד התקין לכלי הגידול יוצרת בכך תקופה בה הטיפול במגוון טיפולים בסרטן אמור להיות יעיל באופן מקסימאלי.

חלון הזדמנויות.

כדי ליהנות באמת מהתובנה החדשה הזו באופן שבו טיפול אנטי-אנגיוגני יכול לעבוד עם הקרנות או כימותרפיות, אונקולוג יצטרך לדעת מתי כלי הגידול של המטופל מתחילים לנרמל לראשונה וכמה זמן הם נשארים כך. קבוצת המחקר שלי חזרה להתנסות בעכברים כדי לאפיין טוב יותר את התקופה הזו שכיננו "חלון הנורמליזציה". טיפלנו בגידולי מוח בבעלי חיים עם נוגדן שנועד לחסום את הקולטן הראשי ל- VEGF המשמש את תאי האנדותל וראינו סימנים לנורמליזציה של כלי הדם מתחילים לאחר יום אחד. במהלך חלון הנורמליזציה - שנמשך כחמישה עד שישה ימים בלבד - גדל החמצון בגידול וטיפול בהקרנות הניב את התוצאה הטיפולית הטובה ביותר. צוותים אחרים העובדים עם חיות מעבדה דיווחו לאחר מכן על תצפיות דומות.

ראיות מספיקות תמכו במודל זה, למעשה, כי הצלחנו לבדוק אותו בניסוי קליני אחר של המכון הלאומי לסרטן, שהושלם לפני קצת יותר משנה. בניסוי עמיתיי בבית החולים הכללי במסצ'וסטס טרייסי בטשלור וגרגורי סורנסן, הניסוי כלל 30 חולים שגידולים במוח שלהם, המכונים גליובלסטומות, צמחו מחדש למרות ניתוחים אגרסיביים, הקרנות וכימותרפיה. חולים אלה היו בעלי תוחלת חיים של פחות משישה חודשים.

הם קיבלו מינון יומי של אורזין, תרופה ניסיונית המעכבת את שלושת הקולטנים הסלולריים העיקריים ל- VEGF. באמצעות טכניקות הדמיה מתקדמות הצלחנו לחפש השפעות בגידולים שלהם וראינו אותם כמעט מיד. הסימנים לנורמליזציה של כלי הדם כללו ירידה בקוטר כלי הדליפה ונזילות, שנמשכה לפחות 28 יום, עם כמה מאפיינים מנורמלים שנמשכו לאורך כל ארבעת החודשים של המחקר. יתר על כן, כפי שצפוי המודל המקורי שלנו, הנורמליזציה לוותה בירידה מהירה בנפיחות בגידול ובסביבתו, השפעה שנמשכה כל עוד החולים נטלו את ה- Recentin. מכיוון שתופעות הלוואי של עיכוב VEGF יכולות להיות חמורות, עם זאת, חלק מהחולים ביקשו הפסקה מהטיפול במהלך הניסוי, מה שאיפשר לנו לצפות בכלי הגידול הופכים שוב לחריגים כאשר הופסק רוזין, ונורמליזציה כאשר חידוש התרופה.

תוצאות אלו היו הראשונות שהגדירו כמה זמן תקופת הנורמליזציה של כלי הדם יכולה להימשך בבני אדם והובילה לניסוי קליני מתמשך הרבה יותר בהשתתפות 300 מטופלים כדי להגדיר עוד יותר את התפקיד שעשוי לממש Recentin, עם כימותרפיה ובלי כימותרפיה. גליובלסטומה. כמו כן, אנו חוקרים מספר תרופות אנטי-אנגיוגניות בשילוב עם טיפולים מסורתיים במקרים של גידול שזה עתה אובחנו וחוזרים בסוגים נוספים של סרטן.

במקביל, אנו חוקרים גם דרכים להרחיב את חלון הנורמליזציה כך שניתן להאריך את שיפורי ההישרדות מחודשים לשנים. כל אסטרטגיה אפשרית לתיקון כלי שיט חייבת להכיר בכך שמצור VEGF לבדו לא תמיד יכול להיות מספיק בכדי להשיג או לקיים נורמליזציה, מכיוון שגידולים יכולים להחליף גורמי גדילה אחרים כדי לעקוף את אובדן איתות ה- VEGF. ככל שגידולים הולכים וגדלים, למשל, הם נוטים ליצור מגוון מגוון של מולקולות פרואנגיוגניות בנוסף ל- VEGF, כך שכליהם עלולים לאבד את ההיענות בהדרגה לטיפול כמו אווסטין.

בחולי סרטן פי הטבעת, למשל, הקבוצה שלנו גילתה שרמות הדם של VEGF ו- PlGF (גורם גדילה שליה), מולקולה קשורה, למעשה עלו לאחר שה- VEGF הוקפץ עם Avastin, מה שמרמז שהגידול או רקמות אחרות החלו לייצר יותר מאלה. גורמים בתגובה. ובחולי גליובלסטומה חוזרים, רמות הדם של מולקולות פרוגיאוגניות מרובות עלו כאשר גידולים נמלטו מטיפול ב- Recentin.

פיזור זה של אותות ההתקדמות ממחיש כי האתגר של האונקולוג יהיה לגבש קוקטיילים של סוכנים המותאמים במיוחד לפרופיל המולקולרי של הגידולים הראשוניים והגרורתיים של כל מטופל ולשינויים בפרופילים אלה שכנראה יתרחשו לאורך זמן. ראוי לציין, עם זאת, כי הכלים הזמינים לקידום נורמליזציה של כלי הדם אינם מוגבלים לתרופות המכוונות ישירות ל- VEGF או לגורמי גדילה אחרים. הראינו בעכברים, למשל, כי התרופה הרספטין - נוגדן המכוון לחלבון על פני תאי הגידול הנקרא HER2 וניתנת לכרבע מהנשים הסובלות מסרטן השד - יכולה לחקות את התגובות המיוצרות על ידי קוקטייל אנטי-אנגיוגני. לנרמל כלי גידול. הרספטין מוריד בעקיפין את הייצור הסלולרי של מספר מולקולות פרו-נגיניות תוך שהוא מגדיל את ייצור התאים של הטרומבוספונדין -1 האנטי-אנגיוגני.

בנוסף לזיהוי תרופות חדשות וקיימות שיכולות לטפח נורמליזציה של כלי הדם, יהיה חשוב למצוא דרכים זעיר פולשניות ומשתלמות לרופאים לעקוב אחר תהליך הנורמליזציה, כדי לנצל אותו בצורה הטובה ביותר בעת מתן טיפולים. לשם כך עמיתי ואני עבדנו בזיהוי מה שמכונה סמנים ביולוגיים: סימנים ניתנים לזיהוי המשקפים את המתרחש בתוך הגידול ובכך חושפים את תחילת חלון הנורמליזציה בחולים בודדים. סמנים כאלה עשויים לכלול, למשל, חלבונים בזרם הדם או בשתן שרמותיהם עולות או יורדות במהלך חלון זמן זה.

הממצא שתרופות אנטי-אנגיוגנזיות יכולות לנרמל את כלי הדם אינו צריך להצביע על כך שהמטרה המקורית שלשמה פותחו אינה תקפה עוד. אם תרופה חזקה וספציפית מספיק כדי להשמיד מספיק כלי דם בגידול כדי להרעיב את כל הגידול ולהציל את חיי המטופל, אז זו תהיה תוצאה משמחת עבור כולם. אך היכולת להשתמש בתרופות אלו גם לתיקון כלי הדם הופכת אותם לכלים יקרי ערך לתקיפת גידולים ביותר מדרך אחת. בטווח הארוך יותר, מחקר זה יכול להועיל גם למיליונים רבים של אנשים ברחבי העולם הסובלים ממחלות אחרות הנגרמות על ידי כלי דם לא תקינים, כגון ניוון מקולרי הקשור לגיל וטרשת עורקים.

לפני יותר משלושים שנה, כשיצאתי לראשונה להבין את כלי הדם הנפתלים והלא מתפקדים של גידולים, לא העליתי על דעתי לאן הדרך ההיא תוביל. לא יכולתי לדמיין יום שבו חולה עם מחלת כלי דם לא תקינים יכול להיכנס למרפאה, למדוד סמנים ביולוגיים שונים, ואז לקבל משטר מותאם של תרופות מנרמל לתיקון אותם כלי. אבל עכשיו אותו יום נראה קרוב יותר מתמיד.