הפחדת הפרין: מוות כתוצאה ממירוץ דרבוב מדולל דם מדומה להחלפה בטוחה

2023 מְחַבֵּר: Peter Bradberry | [email protected]. שונה לאחרונה: 2023-05-21 22:33

כאשר פקחי בריאות בודקים כמעט 100 מקרי מוות הקשורים לפרין מזוהם, החוקרים מפתחים גרסה בטוחה יותר במעבדה.

מדללי דם המיוצרים מהפרין המורכב מפחמימות שימשו באופן שגרתי בארה"ב מאז שנות השלושים כדי לשמור על ורידים, עורקים וריאות מפני קרישי דם שעלולים להיות קטלניים וכדי להפחית את משך הזמן שמבלים חולי אי ספיקת כליות במכונות דיאליזה. תרופות אלו כה פופולריות, עד כי אין מספיק הפרין - החומר התרופתי הפעיל (שמקורו בעיקר במעי חזיר) המאפשר למדללי דם אלו לעצור או למנוע קרישת דם במהלך הליכים רפואיים וטיפולים - בכדי לענות על הביקוש היומי של ארה"ב בסך 300, 000 מנות פלוס. כדי להשלים את ההבדל, יצרני התרופות בארה"ב רוכשים את רוב הפרין המשמש במוצריהם מסין.

אין זה סביר שמטופלים רבים שקלו את מקור התרופה עד לתחילת השנה, כאשר רופאים החלו לדווח על מאות מקרים של תופעות לוואי חמורות (כולל לחץ דם נמוך בצורה מסוכנת) המיוחסים למנות מזוהמות בבתי חולים ומרפאות בארה"ב ברחבי הארץ. מינהל המזון והתרופות האמריקני (FDA) ציטט 81 מקרי מוות כתוצאה מהזיהום וממשיך לחקור האם התרופות המזוהמות היו אחראיות לאחרים.

בעקבות מקרי המוות, ה- FDA פתח בחקירה כדי לאתר את מקור הזיהום, שאותו התייחס לחברת צ'נגז'ו SPL בע"מ, שבסיסה בסין, שסיפקה את הפטרין המעבדות לחקלאות מדעיות מוויסקונסין, LLC (SPL). היא נמכרה לחברות כמו בקסטר אינטרנשיונל בע"מ, בדרפילד, אילינוי, כדי שאותה חברה תשתמש במוצריה הדקים יותר.

האירוע הוסיף לחשש מפני בטיחותם של מוצרים המיוצרים בסין, שהועלה לראשונה בשנה שעברה, כאשר נמצא הרעל התעשייתי מלמין במזון לחיות מחמד שהחליש והרג מאות מאות חתולים וכלבים בארה"ב. מאוחר יותר נמצא מלמין גם במוצרי חלב, כולל פורמולה לתינוקות תוצרת סין, שהאשמה כי חלתה אלפי תינוקות והרגה ארבעה.

זיהום הפרין היה מטריד במיוחד מכיוון שמדללי הדם המזוהמים עברו בכמה שכבות של סינון כביכול. כאשר התגלו התרופות הנגועות, בקסטר, ספק 50 אחוז הפרין בשוק האמריקני, נזכר כמעט בכל המינונים שלו (שנרכשו מ- SPL). ה- FDA, שבדק מאז דצמבר תלונות הקשורות למוצרי הפרין, השתמש במומחיותן של כמה קבוצות מדענים בכדי למצוא את אופי ומקור הזיהום עד חודש מרץ ומאז הוא פועל להדק את בדיקת ייבוא הפרין מסין. המספק 70 אחוז מההפרין המשמש מדללי דם ברחבי העולם. (האיחוד האירופי, ארה"ב, קנדה וברזיל מספקים כמעט את כל השאר.) חקירת הסוכנות ומאמציה למצוא דרכים יעילות יותר לאיתור מזהמים נמשכים.

במאמץ למנוע פחדים עתידיים, מדענים מנסים לפתח צורה סינטטית בטוחה ויעילה יותר של הפרין שניתן לייצר במעבדות בארה"ב, ובכך לשלול את הצורך ברכישת חומרים מזוהמים אולי מסין או ממדינות אחרות חסרות רגלי בטיחות נוקשים. רוברט לינהרדט, פרופסור לביולוגיה, כימיה והנדסת כימיה במכון הפוליטכני של רנסלאר בטרויה, ניו יורק, קיבל בפברואר שיחת טלפון שתיקפה את מסע חמש השנים לפיתוח הפרין במעבדה. לינהארדט אומר שהוא הקשיב בתשומת לב כשחוקר בקסטר סיפר לו על דיווח על תגובות אלרגיות קשות למדללי דם מבוססי הפרין בקרב חולי דיאליזה, כולל ילדים. "נשאלתי אז אם אני זמין לעזור לגילוי הגורם לזיהום זה", הוא אומר. "הגבתי בחיוב ואז שאלתי אם זה לא פשוט זיהום חיידקי בתהליך מילוי הבקבוקון [הפרין]. כשהובטח לי שזה אחד הדברים הראשונים שנבדקו ונשללו, הבנתי שזה יהיה חקירה מעניינת מאוד, והייתי מכור. ".

המשבר מתחיל

מחלקת הבריאות והשירותים הבכירים במיזורי הודיעה לראשונה למרכזים האמריקניים לבקרת מחלות ומניעתן (CDC) על בעיית הפרין פוטנציאלית בתחילת ינואר. אלכסיס אלווארד, רופאה מתמחה במחלות זיהומיות בבית החולים לילדים בסנט לואיס, התריעה במחלקה כי חלק ממטופלי הדיאליזה שלה בילדים סבלו מתגובות אלרגיות קשות (כולל אנגיואדמה, קוצר נשימה, בחילות, הקאות, שלשולים וכאבי בטן) וכן, בחלק מהמקרים לחץ דם נמוך בצורה מסוכנת לאחר שלקחו מדללי דם על בסיס הפרין (המשמשים למניעת קרישי דם בעת סינון הפסולת מדמם של מטופלים שכליותיהם נפגעות מכדי לבצע את התפקיד).

ב- 9 בינואר הודיעו חוקרי ה- CDC ל- FDA, ששלח חוקרים לבדוק את מפעל הייצור של בקסטר בצ'רי היל, ניו ג'רזי, שם מצאו מינונים מזוהמים של מדללי דם המכילים הפרין. בקסטר אז נזכר מרצון בתשעה המון הפרין, כעשרה אחוזים מהייצור השנתי של מדלל הדם של החברה - וה- FDA הזהיר את ספקי שירותי הרפואה להפסיק את מתן התרופה.

מתקני בריאות בארה"ב רכשו יותר ממיליון בקבוקונים מרובי מינונים של מדללי דם על בסיס הפרין מדי חודש, ומחציתם יוצרו על ידי בקסטר. מרבית מוצרי ההפרין הנותרים המשמשים בארה"ב מופצים על ידי אריזות הבריאות האמריקאיות בעמק פורג ', אבא; APP Pharmaceuticals, LLC, בשאומבורג, אילינוי; ב 'בראון מדיקל בע"מ, בבית לחם, אבא; קובידיאן (לשעבר Tyco Healthcare) במנספילד, מסצ'וסטס; הוספירה, בע"מ, באגם יער, אילינוי; ומדטרוניק, בע"מ [https://www.reuters.com/article/healthNews/idUSN0730155620080507], במיניאפוליס. אריזות הבריאות האמריקאיות, ב 'בראון, קובידיאן ומטרוניק נזכרו במוצרים מבוססי הפרין ממרץ עד מאי עקב החשש שהם עלולים להיות מזוהמים. בקסטר היה הכי קשה: רופאים דיווחו על כ -350 תופעות לוואי ממוצרי הפרין של בקסטר בינואר ובפברואר בלבד, לעומת פחות ממאה דיווחים בכל שנת 2007, על פי ה- FDA. APP הגדילה את כושר הייצור שלה והשתלטה עליה כספקית הגדולה בשוק האמריקאי.

מרבית הבעיות היו חולי דיאליזה שקיבלו מינונים גבוהים תוך ורידיים מסוג הפרין (הפרין בעל משקל מולקולרי גבוה) המדלל את הדם במשך כשעה בזמן שהם עוברים טיפול. הפרין מסוג משקל מולקולרי נמוך אחר מדלל את הדם למשך שעות ארוכות יותר מהזן בעל משקל מולקולרי גבוה וסביר יותר שישתמשו בו בחולים השוהים בבית החולים (למניעת קרישי דם במיטה). ישנן צורות סינתטיות של הפרין בעל משקל מולקולרי נמוך, כגון Lovenox של סנופי-אוונטיס, אך נכון להיום אין חלופה סינטטית עם משקל מולקולרי גבוה בשוק.

בקסטר התקשר ללינהארדט כדי לנצל את המומחיות שלו ולעזור לאתר את מקור הזיהום. הוא הסכים לחלוק את ממצאיו עם פקידי ה- FDA, שבמהרה החלו לקרוא לו לעדכונים יומיים ולקבל את דעתו על מה שמצאו. "לעתים קרובות ה- FDA הציע ניסויים שאנסה במעבדה שלי", הוא אומר. "ככל הנראה, ה- FDA השתמש במעבדה שלי כדי לאשר ולאמת תוצאות שמעבדות אחרות דיווחו עליהן."

בדרך של רוצח

בתוך שבועות, ה- FDA שעבד עם לינהרדט, כמו גם צוותי מחקר במכון הטכנולוגי של מסצ'וסטס (MIT) ובאוניברסיטת וושינגטון בסנט לואיס, צמצם את רשימת החשודים במזהמים לסולדת כונדרויטין (OSCS), מכיוון שהיא מחקה את הפרין יכולות ונראה כי הוא הפרין בבדיקה במעבדה. למרות ש- OSCS מבוסס על כונדרויטין סולפט (המוכן מסחוס של בעלי חיים או מקנה הנשימה) שאנשים רבים לוקחים כנוגד דלקת לטיפול בדלקת מפרקים ניוונית, ל- OSCS יש השפעה הפוכה, ומפעילה אנזימים של מערכת החיסון הגורמים לדלקת וכן לירידות דרסטיות בדם. לַחַץ. השאלה: מה היא עשתה בקבוצות של הפרין, שם לא תהיה לה מטרה אלא להגדיל את הנפח, ולהגדיל את המכירות של מוצר שאוב באופן מלאכותי, אומר לינהרדט.

בקסטר עקב אחר המזהם ל- SPL, שיש לה מתקן בסין המייצר את הפרין שחברות כמו בקסטר קנו והשתמשו במוצרין הדקים יותר. המתקן הסיני, המכונה צ'אנגז'ו SPL, השתמש בשרשרת אספקה של המרכיבים כדי להכין את הפרין שלו שכלל מעבדות וחוות לא מוסדרות בסין הכפרית. בסופו של דבר ה- FDA איתר את הפרין המורעל עד 12 חברות סיניות שהוסיפו OSCS למוצריהן.

פקידים סינים התווכחו בתחילה על האשמות כי המזהמים הגיעו מארצם, אך מאז נעתרו לדרישת ה- FDA כי חברות סיניות יבדקו את כל המרכיבים המשמשים בתרופות בארה"ב לצורך זיהום. ה- FDA, שלדבריו פיתח בדיקות משופרות לסינון הפרין לזיהום, מתכנן להשתתף גם בפסגה בינלאומית במיקום לא מוגדר בשנה הבאה בה מדענים ורגולטורים בינלאומיים ידונו בדרכים לשיפור ואכיפת כללי בטיחות התרופות. אלה כמו מקרים הכוללים מלמין בפורמולה לתינוקות ובמזון לחיות מחמד, ממחישים את הסכנה של תלות ארה"ב במוצרים, כולל תרופות, ממדינות אחרות בהן תקני הבטיחות נמוכים מאלה שאוכף על ידי ה- FDA.

מחפש אלטרנטיבה סינתטית

כמעט כל מבנה הלקס מקשה על ייצור המוני: נדרשים לפחות 100 טון של הפרין בכדי לענות על צרכי העולם למשך שנה אחת. באמצעות ניסוי וטעייה לקח לינהרדט וצוותו שנה להכין רק 100 מיליגרם מהגרסה הסינתטית שלו. "האתגר הוא שיש מספר שלבים אנזימטיים מעורבים," אומר ליו. "אנזימים אלה רגישים מאוד לטמפרטורה ולא יציבים במיוחד", מה שאומר שתהליך התסיסה לא תמיד מצליח.

גם אם האנזימים שורדים את תהליך התסיסה ומייצרים הפרין, מה שהופך חלק ניכר מהתרופה באופן סינטטי (ללא שימוש בחזירים) עשוי לדרוש שימוש בתסיסה 264, 172 גלון (מיליון ליטר) 100 פעמים. התסיסה הגדולה ביותר בקמפוס של RPI קיבולת של 10.6 ליטר (40 ליטר) ותוכל לייצר רק גרם אחד של הפרין סינתטי בכל פעם עם תסיסה מוצלחת.

לינהארדט מקווה להצליח להכין גרם של הפרין סינתטי בתוך שנה, שיספיק למתן 100 מנות בעכברים ולאפשר לחוקרים להתקדם לפחות בניסויים בבעלי חיים. הוא מאמין כי קילוגרם אחד של הפרין סינתטי יספק את 10,000 המינונים הדרושים כדי לעבור בדיקות קליניות של עד 1, 000 חולים, אם כי לדבריו הוא אינו מסוגל לתת ציר זמן למועד בו יוכל לעשות זאת. הרבה הפרין. משמעות הדבר היא שחברות התרופות האמריקאיות יכולות לייצר את הפרין בו הן משתמשות במוצרין הדקים יותר מאשר לייבא אותו מסין.

הפחד מהפרין עשוי להניע את מכוני הבריאות הלאומיים האמריקניים לאשר את בקשתו האחרונה של לינהרדט לבטל את מחקריו. "לד"ר לינהרדט יש הוכחה לתפיסה", אומר ג'אווד פאראד, מנהל המעבדה המיוחדת לקרישה והתכנית לחקר המוסטזיס וטרומבוזה במרכז הרפואי אוניברסיטת לויולה במאיווד, איל. פאריד ולינהארדט התייעצו במהלך המאמצים לפענח את תעלומת הזיהום. פרייד הפך מעורב בבדיקה במרץ, כאשר רופאים ביחידת הדיאליזה במרכז הרפואי ביקשו את עצתו בנוגע לזכירת הפרין של ה- FDA. "הם רצו לדעת מה עליהם לעשות ושאלו אם יש תרופה חלופית", הוא אומר. פארד ביקש שהרופאים ישלחו אליו את כל הפרין במלאי כדי שיוכל לקבוע אם הם מזוהמים בדרך כלשהי. רוב זה היה. "הופתענו מהתוצאות", הוא נזכר, "והיינו מודאגים מהמטופלים שלנו."

גורם מפתח להצלחת הפרין הסינתטי, לפחות בתחילה: האם בתי חולים, מרפאות וספקי ביטוח יהיו מוכנים לשלם עליו פרמיה אם הוא עולה יותר מהפרין שמקורו בחזירים (שהם כ -20 סנט למנה). בהתחשב בכמה שהיה קשה לייצר כמויות קטנות כיום, ייקח שנים והשקעה "מדהימה" להפוך את הפרין הסינתטי לעסק בר ביצוע, אומרת ארין גרדינר, דוברת בקסטר, ומוסיפה כי החברה שלה לא מתכננת להיכנס למשרד. עסקי הפרין סינתטיים.

ובכל זאת, לינהרדט מקווה שמישהו יתעניין בייצור המוני של העבודה שהחל. "העתיד יהיה קצר באופן קבוע מהפרין," הוא אומר. "כלומר כל זיוף של הפרין [המיובא על ידי ארה"ב], נצטרך לחיות עם או לתפוס.".