רשמי NIH: מחקר על חיסון HIV "שחייה בחושך"

2023 מְחַבֵּר: Peter Bradberry | [email protected]. שונה לאחרונה: 2023-05-21 22:33

מנהל ה- NIAID אנתוני פאוסי דן בחיסון נגד איידס.

ב -17 ביולי, בכיר במכון הבריאות האמריקני (NIH) משך את התקע בניסוי קליני צפוי בלהט לחיסון במימון ממשלתי למאבק בנגיף החיסון האנושי (HIV), הבאג שגורם למלוא התפקוד. איידס. הודעתו של אנתוני פאוסי, מנהל המכון הלאומי לאלרגיה ומחלות זיהומיות של ה- NIH (NIAID), הייתה האחרונה בסדרת נסיגות בחיפוש אחר חיסון שהממתנה לו בדריכות כבר למעלה משני עשורים.

הסיבה של פאוסי לביטול המשפט: אין מספיק ראיות לכך שניתן להצדיק משפט רחב היקף.

חיסונים מגיעים בשתי צורות: מגן וטיפולי. חיסון מגן מורכב בדרך כלל מצורה מוחלשת של נגיף, כאשר הוא מוזרק, מתריע על המערכת החיסונית (אנטיגנים או חלבונים על פני הנגיף), אשר בתורו יוצר נוגדנים (חלבונים אחרים) הסוחרים את הפולשים ונשארים בכוננות גבוהה. אם הבאג אי פעם ינסה לתקוף שוב. אם הנגיף יכה שוב, המערכת החיסונית תהיה חמושת ומוכנה, עם הנשק הדרוש לה כדי לפתוח במכה מונעת כדי למחוק אותה לפני שהיא יכולה להדביק תאים כלשהם.

חיסונים טיפוליים נועדו להילחם במחלות שכבר בגוף בכך שהם עוזרים לתאי T הורגים מחלות לזהות אותם ולמקד אותם. במקרה של HIV, חיסונים למועמדים מורכבים בדרך כלל מחלקים של הנגיף שגלש לגוף בצורה חמורה וחומק בהצלחה ממערכת החיסון. בעוד שהנגיף נכנס לגוף ללא גילוי, החלבון אינו: תאי ה- T יראו בו כפולש מסוכן ותוקפים אותו בכל מקום בגוף, כולל על הנגיפים, ומפחיתים ואולי אף מנקים את הזיהום לחלוטין.

פאוצ'י אמר כי הוא ניסה את המשפט, בין השאר בגלל כישלון ניסויי ה- STEP של מרק אנד קומפיני בסך 3,000 איש. בבדיקות מעבדה, החיסון של מרק הראה שתאי מערכת החיסון מייצרים חלבוני איתות המכונים ציטוקינים כאשר הם באים במגע עם החיסון. החוקרים האמינו כי מה שמכונה "קורלציות של חסינות" - סימנים באופן כללי לכך שמערכת החיסון מגיבה לחיסון - מעידים שהוא ילחם בזיהום.

הם טעו: חיסון מרק הוכיח שהוא לא יעיל במניעת הידבקות או בהפחתת רמות הנגיף בגופו של אדם נגוע. החיסון במימון ממשלתי, המכונה PAVE (Partnership for AIDS Vaccine Evaluation), מנוסח באופן דומה לחיסון של מרק, המורכב משלושה גנים שנמצאו ב- HIV המחוברים לצורה מוחלשת של הצטננות שנועדה למשוך את תשומת לב המערכת החיסונית. במקור אמור להיבדק על 8,500 איש, משפטו של PAVE הצטמצם ל -2,400 זמן קצר לאחר כישלון חיסון מרק.

לאחר שפסגה בחסות ה- NIAID בחודש מארס העלתה כי יש יותר מדי שאלות ללא מענה, פוצי החליט כי יש לשנות את סדר העדיפויות.

לקראת מטרה זו, כתב יחד מאמר במדע בשבוע שעבר שקורא למחקר בסיסי יותר ולמחקרים קטנים יותר (כדי להוכיח את יעילותו של חיסון מועמד) לפני שהוא מבצע ניסויים גדולים בקנה מידה אנושי. פאוצי שוחח עם ScientificAmerican.com כדי לדון בהתמודדות החדשה הזו והאם יש עדיין סיכוי לחיסון נגד HIV.

נראה שיש הרבה עמדות יעד מרגשות ביחס לחיסון נגד HIV. זה הובטח לראשונה בסוף שנות ה -80. ואז ביל קלינטון שם לעצמו מטרה לפתח אחת עד 2008. הנה אנחנו בשנת 2008, והעמדות נשללות לגמרי והמשימה מוגדרת מחדש. האם זו רק עדות לכמה מורכב יריב שאנחנו מתמודדים עם HIV?

אני חושב שכל התחזיות הללו של מסגרות הזמן משקפות באמת חוסר הערכה תמים אך לא מכוון לאופן שבו HIV ייחודי ושונה. מרגרט הקלר (חברת קונגרס לשעבר (R – Mass.)), שכבר חזרה כאשר התגלה הנגיף, במסיבת עיתונאים, אמרה שעלינו להיכנס לניסוי חיסונים בתוך שנתיים ואולי יהיה לנו חיסון בקרוב; והנשיא קלינטון אמר שהמטרה תהיה לקבל חיסון בעוד עשר שנים - כל זה היה באמת מבוסס על האופן בו אנו מסתכלים על חיסונים בדרך הקלאסית הסטנדרטית.

אבל, אי אפשר לאלף את ה- HIV בשיטות קלאסיות?

זה הנושא הקריטי. אם אנשים מבינים את זה, הם באמת יקבלו את זה. כלומר: עד כמה HIV ייחודי ושונה בצורה יוצאת דופן.

כאשר אתה מתכוון לפתח חיסון, אתה בדרך כלל משתמש בזיהום טבעי כמודל שלך, או, במילים אחרות, כניסוי הטבע שלך. לא משנה באיזה חיידק או נגיף אתה מתמודד - אפילו עם קטלניים כמו אבעבועות שחורות ואנשים שכיחים כמו חצבת ופוליו - רוב האנשים, ולפעמים הרוב המכריע של האנשים, עלולים לחלות ואז בסופו של דבר להשתפר. הם לא מתים ואין להם שרידים מתמשכים לזיהום. מה שקורה הוא שהגוף מסלק בסופו של דבר את הנגיף בצורה הולמת ומתאימה ומספק לך הגנה מתמשכת מפני אתגרים הבאים [מאותו נגיף].

לכן, אם אתה הולך לנסות לפתח חיסון למיקרוב X, אתה רק צריך … להסתכל מה התגובה הטבעית של הגוף ולחסן את האדם בצורה של הנגיף המתוקן או בתת-רכיב הנגיף. שיגרום לאותה תגובת נוגדנים או לאותה תגובה חיסונית בתיווך תאים, שאתה בטוח שקשור להגנה מכיוון שיש לך הרבה דוגמאות לזיהום הטבעי כדי להראות זאת. אז כבר יש לך את מפת הדרכים שלך לגבי מה שאתה צריך כדי לקבל חיסון.

אבל, התגובה הטבעית של הגוף שונה מ- HIV?

למרבה הפלא, מבין עשרות מיליוני האנשים שנדבקו, אין מקרה מתועד אחד של מישהו שהקים זיהום ובסופו של דבר מחסל את הנגיף מהגוף. ישנם מספר אנשים שהם מה שאנחנו מכנים "לא ארוכי טווח ארוכי טווח" - מסיבה זו או אחרת, אולי ההרכב הגנטי שלהם, נראה שהם מטפלים בנגיף בצורה סבירה במשך תקופה ארוכה. עבור הרוב המכריע של האנשים, הנגיף מתגבר בסופו של דבר על ניסיונות מערכת החיסון שלהם לצמצם את הנגיף. אז אנו מתמודדים עם מצב בו אנו אפילו לא יודעים אם הגוף מסוגל לעורר תגובה חיסונית מגוננת. ואם זה יכול, אנחנו יודעים שזה קשה מאוד, כי כשאתה מסתכל על אנשים נגועים, זה כל כך יוצא דופן לראות אנשים עם נוגדנים מנטרלים טובים מאוד ומגיבים בצורה רחבה. לכן, כאשר אתה הולך לאחר פיתוח חיסון ל- HIV, אתה נמצא במתחם שונה לחלוטין ממה שאתה מנסה לפתח חיסון לשפעת או אבעבועות שחורות או פוליו או חצבת.

אנחנו כשדה לא הערכנו את זה בשלב מוקדם, למען האמת. זו הסיבה שזו תהיה אמירה מובנת, אם כי עכשיו מוקדמת באופן רטרוספקטיבי, לומר: "אוקיי, יש לנו את הנגיף בידנו, אנחנו מגדלים אותו, אנחנו יודעים מה זה. זה צריך להיות חטף לפתח תַרכִּיב." עכשיו אנחנו יודעים שזה פשוט לא המקרה, ולכן האתגר שלנו לעתיד הוא לעשות הרבה יותר טוב ממה שזיהום טבעי עושה מכיוון שזיהום טבעי ברור שאינו מצליח לגרום לתגובה מגנה בסופו של דבר.

אז לאן הולכים בלי להסתמך על זיהום טבעי?

מה שעלינו לעשות הוא לפתח אימונוגנים ולגלות את השאלות הבסיסיות והבסיסיות: מדוע כל כך קשה לגוף לפתח תגובה נוגדנית מנטרלת? ובהתחשב בכך, מה אנו יכולים לעשות בכדי להציג אימונוגן לגוף כדי לאפשר לו לפתח תגובה נוגדנית מנטרלת בקלות - לא במצב קשה מאוד, אך ברובם הגדול, אם לא כולם, של האנשים שמתחסנים. ? אלה שאלות מהותיות שהתשובות עליהן אין לנו.

האם אתה חושב שהגענו עד בלי תשובות על שאלות בסיסיות מאוד מכיוון שחיסון ה- HIV הוא מטרה כה מבוקשת - שהעולם באמת רעב להתקיים?

ברור שהעולם רעב מאוד, כלשונך, לחיסון נגד HIV. אך בעקבות פרדיגמת החיסונים הקלאסית, מה שעשינו לא היה יוצא דופן. רק כשהיה לנו ההבנה המלאה, "חכה רגע. יש משהו מאוד שונה בנגיף הזה, ולכן הפרדיגמות הקלאסיות לא יכולות להחזיק כל כך בקפדנות." לכן, אני לא חושב שהמוטיבציה היחידה להתקדם הייתה שאנחנו "רעבים לחיסון". המוטיבציה שלנו הייתה שגישה זו הצליחה מקרוב עם נגיפים אחרים.

אבל, רגעי המימוש הללו, האם הם הגיעו בנאגטס במהלך 20 השנים האחרונות או שמא הם סימנים גדולים כמו כישלון חיסון ה- STEP של מרק בשנה שעברה?

היו הצעות ורמזים לכך בשלב מוקדם מאוד כשגילינו שנוגדנים שהופקו אצל אנשים נוטרלים בדרך כלל זנים המותאמים למעבדה [של HIV], אך לא מנטרלים את זני סוג הבר מהגוף. זה הצביע על כך שנוגדנים שהופקו אינם יעילים במיוחד כנגד סוגי הנגיפים שהסתובבו בקהילה. זה היה רמז, אבל רוב האנשים הרגישו, "ובכן, בואו נעניק לו זריקה אמפירית ונחסן אנשים עם המעטפה [האנטיגן, או החלבון על פני השטח של HIV] ונראה אם אנו יכולים לחולל תגובה ממש טובה של נוגדנים מנטרלים.

רק בזמן שהמדע עבר במקביל לאותם ניסיונות אמפיריים, הבנו שחלק המעטפה אליו נוגדנים נוגדנים נקשרים הוא מאוד סתרי בקונפורמציה שלו ואינו מתגלה למערכת החיסון טוב מאוד או באופן משמעותי. תקופת זמן ארוכה. זה מוסתר. יש בו מרכיב אישוש שאינו מאפשר למערכת החיסון לראות אותו טוב מאוד, ופחות להעלות נוגדן. לא ידענו את זה עד שכבר השקנו כמה ניסויים לפני שנים עם הגישה האמפירית של מה שאנחנו עושים עם כל נגיף אחר: להשיג את הציפוי החיצוני, כלומר את המעטפה, ולהשתמש בו כאימונוגן.. לא הערכנו שהחלק של אותו אימונוגן שתצטרך להראות למערכת החיסון לא גילה את עצמו בקלות.

אז, כיצד גורם ה- STEP גורם? נראה שכישלונו הוא אחד מהגורמים העיקריים להערכה מחודשת של חיסון HIV..

ניסוי ה- STEP היה דבר מעניין נוסף מכיוון שכיוון שמרכיב הנוגדנים נכשל, והיינו צריכים לחזור ליסודות הבסיסיים כדי להבין כיצד ניתן להשיג תגובה של נוגדנים, היו מחקרים במודל של בעלי חיים שהציעו שאולי לא תוכלו לחסום רכישה. של זיהום. אבל, אולי אתה יכול להוריד את נקודת ההגדרה הנגיפית כל כך נמוכה, שאדם שחוסן ירוויח כי המחלה שלו לא תתקדם. הם יהיו כמעט כמתארכים ארוכי טווח, והיתרון השני מסוג חסינות העדר יהיה שאם העומס הוויראלי שלהם היה נמוך, אז אולי הם לא היו מעבירים את הנגיף בקלות למישהו איתו הם באים במגע.

אז, אז נעשתה גישת הניסוי STEP של תגובה חיסונית של תאי T. אבל, הקורלציות של החסינות שנמדדו בחלק המוקדם של הניסוי ובבעלי החיים הונחו כי הם מתאמים שיהיו טיפוליים. כפי שהתברר, כשחיסנת אנשים בניסוי ה- STEP, זה גם לא חסם את הרכישה - מה שלא ציפינו שהיא תעשה בכל מקרה - אך למעשה לא הייתה לה כל השפעה על נקודת המפתח הוויראלית. אז, השאלה הייתה, "ובכן אולי נוכל להסתכל על התגובה החיסונית ולקבל קצת מידע מקבוצת אנשים במשפט שנראה כי הגיבו היטב?" זו גישה מטעה. אם החיסון לא עובד, לא ניתן לעשות שימוש בקורלציות אימונולוגיות, במוחי ובמוחם של רבים מעמיתי רבים.

זו באמת הסיבה הבסיסית שבחרתי שלא לקבל את ההצעה למשפט PAVE 100 בגודל בינוני או גדול. אמרתי, "אני דוחה את זה." הסיבה שאני דוחה זאת היא שאנחנו באמת צריכים לדעת שאם המוצר מעניין ושונה מספיק ממוצר STEP. זה DNA – DNA – DNA ואחריו אדנו והוא מכיל גם מעטפה, בנוסף לגנים הנגיפיים האחרים. אני חושב שכדאי להמשיך, אבל לא בניסיון כה גדול שיאפשר לך לקבל את כל הקורלנטים החיסוניים שאתה רוצה.

ראשית אני רוצה לברר אם יש לזה השפעה מיטיבה. אם זה יקרה, היינו מוכנים להשקיע יותר משאבים, יותר אנשים, יותר דגימות. אם זה לא מצליח להוריד את נקודת המבט הוויראלית, אני לא חושב שכדאי ללכת ולרדוף אחר הקורלנטים החיסוניים החמקמקים האלה. אתה אפילו לא יודע עם מה הם מתואמים.

מכיוון שאתה מוסיף את גן חלבון המעטפת לחיסון PAVE, האם יש סיכוי שהחיסון יכול להיות גם מונע וגם טיפולי?

סביר להניח שמדובר באפקט נוגדני כלשהו, אך סביר להניח שהוא יהיה מנטרל נוגדנים, מכיוון שהמעטפה מוצגת באותה צורה קונפורמטיבית שאינה מגלה היטב את מרכיבה שיגרום לנוגדן המנטרל הזה. אז כן, תהיה תגובה נוגדנית כלשהי - ואני מקווה שזה יוסיף ליתרון. אבל, סביר יותר שזה יגרור תגובה של תאי T ולא תגובה של נוגדן.

להחלטתך לדחות ניסוי חיסון זה, ודאי הייתה נקודה שבה, בניסויים קטנים יותר, החיסון PAVE התגלה כבטוח ולפחות יעיל במקצת. זה היה צריך כדי להגיע למשפט גדול, נכון?

אין יעילות כלל מכיוון שהיא לא נעשתה בניסוי מספיק גדול או בקרב אנשים בסיכון, שיאפשרו להתרחש מספיק זיהומים כדי לראות אם זה יעבוד. כל מה שהראה היה בטיחות במידה מסוימת - זאת אומרת, לא עשינו הרבה מטופלים - אבל בטיחות באלה שבחנו. והעובדה שהיא גורמת לתגובה חיסונית, שלטענתה היה טוב מעט יותר ממה שראית במשפט ה- STEP.

היה כמה ויכוחים על כך בכמה פגישות. "קצת יותר טוב" זה מה? הרבה יותר טוב? לא חשבתי שזה הרבה יותר טוב. זה חוזר לנקודה שהבאתי בתחילת השיחה שלנו: אז זה מעורר תגובה חיסונית דומה [ל- STEP]. ובכן, אנו יודעים שהתגובה החיסונית לא הייתה קשורה להגנה [מפני הנגיף] בניסוי ה- STEP, ולכן אני אפילו לא בטוח שהקורלנטים החיסוניים האלה הם הרלוונטיים. אז זה ממש כאילו אנחנו שוחים בחושך כי אנחנו לא ממש יודעים מה הקורלנטים החיסוניים. אז בגלל זה אמרתי שאני לא מקבל את ההצעה המקורית למשפט PAVE. הוא מופעל מספיק גדול בכדי לתת לך חבורה שלמה של קורלציות אימונולוגיות, שבעיניי אינן רלוונטיות אם החיסון לא עובד.

ראשית הראה לי משפט רזה וממוצע עם סיכון קטן ככל האפשר לאנשים, כמה שפחות דגימות שתוכל לתת לי "כן" או "לא" אם זה מוריד את העומס הנגיפי. אם התשובה חיובית, אני בהחלט רוצה להמשיך בכך על ידי לגרום לאנשים רבים נוספים לראות אם אנחנו יכולים להשיג קשר טוב.

אז זה מביא אותנו לפיסתך במדע, המתאר את הדרך קדימה למחקר חיסונים …

זה התבסס ביסודו על הפסגה שהייתה לנו במרץ השנה, בה בדקנו את התפקיד הבסיסי הבסיסי של גילוי לעומת התפתחות, מודלים של בעלי חיים, מחקר קליני. פנינו לכל אחד מאלה. אז אנו מתארים כמה מהנושאים הקריטיים: מדוע לא נקבל תגובה נוגדנית מנטרלת? איך נצליח להעלות את זה? מהו מתאם של חסינות? מה לגבי מודלים של פרימטים לא אנושיים ?.

מודלים של פרימטים לא אנושיים יכולים להיות בעלי ערך רב, אך כרגע עלינו לקשר אותם קרוב יותר למתרחש באדם. לדוגמא, האתגרים במודל הפרימטים הלא אנושיים הם אתגרים הומולוגיים, מה שאומר שאתה מזריק להם את אותו הנגיף שאתה מחסן איתו. לא כך זה עובד בעולם האמיתי. אם אתה מחסן מישהו עם זן מסוים או רכיב מסוים בנגיף, סביר להניח שהוא יחשף למשהו קצת שונה. לכן, אם אינך יכול להגן מפני אתגר הטרולוגי, עלינו לשכלל את דגם הקופים מעט יותר, כך שנשתמש באתגרים הטרולוגיים.

כמו כן, עלינו לבחון מחדש לחלוטין את מה שאנו מכנים "קורלציות פוטנציאליות של חסינות".

אז יש כמה הגדרות בסיסיות להצלחה שצריך להסכים עליהן לפני שמתקדמים?

עלינו לקבל תשובות לכמה מושגים לפני שנצא לניסויים קליניים גדולים המבוססים על אמפירה. ניסויים קליניים, כפי שאנו מודים במדע, יכולים להיות חלק חשוב במחקר הגילוי. אתה יכול לקבל גילוי באמצעות מחקר קליני. אבל אנו הולכים לקבוע רף גבוה בהרבה להיכנס לניסוי יעילות מסוג אמפירי גדול מאוד. עלינו להיות עם סיבה ממש טובה לחשוב שיש סיכוי סביר ש [חיסון] יעבוד.

אך בהתחשב ברקורד, סביר להניח שלא תרצו לחזות מסגרת זמן בה נוכל לראות בצורה חשיבה חיסונית, נכון?

אני באמת חושב שזה איוולת לחזות מסגרת זמן כשאתה מתמודד עם גילוי. אתה פשוט אף פעם לא יודע מתי אתה מגלה מה זה באמת יכניס אותך למסלול. כשאתה מתמודד עם פיתוח שבו אתה יודע בדיוק למה אתה מכוון, כפי שעשינו עם נגיפים אחרים, עבורם עשינו חיסונים מוצלחים, אז די קל לי לתת לך מסגרת זמן.

האם כשאתה מתאר לעצמך מוצר סופי, האם זה מספיק טוב בהתחשב בכל הקשיים בחלבון המעטפת של HIV - להסתפק בחיסון המעודד תאי T להפחית את העומס הנגיפי של האדם?

אני חושב שחיסון לתאי T יכול להיות קשור לחסימת רכישה. ברור שסטנדרט הזהב של חסימת רכישת זיהום הוא תגובה נוגדנית מנטרלת טובה. אם אין לנו תגובה נוגדנית מנטרלת טובה, לא נוכל לחזות עבורך בהצלחה חיסון שמונע זיהום ראשוני.

אז תא T, כן, זה עשוי להשפיע על העומס הנגיפי. אבל, אני מתעניין יותר בתגובות של תאי T בכדי לסנכרן עם תגובת הנוגדן המנטרלת כדי לסייע בחסימת זיהום ראשוני. לכן, הנוגדן המנטרל הזה נפטר מנגיף רב כשהוא נכנס לגוף, אך התאים שנמלטים ונדבקים, התגובה החיסונית של תאי T יכולה לחסל את התאים האלה. אני חושב שהתגובה של תאי T ותגובת הנוגדנים היו סינרגיסטיות בשלב מוקדם מאוד - לא רק נוגדן חוסם זיהום, ואם זה נכשל אז תאי T מאוחר יותר שומרים אותך במצב פחות מתקדם של מחלה. זה יכול להיות, אבל אף אחד מאיתנו לא מוותר על האפשרות שחיסון אכן ימנע זיהום ראשוני.

האם יש מרכיב בהחלטה זו לשרטט את הדרך הלאה במחקר חיסונים שמונע על ידי חששות תקציביים מכיוון שתקציב ה- NIH אמור להישאר שטוח?

כמובן. אם אתה רוצה להמשיך במסלולים חדשים ולפתח תוכניות חדשות, לקבל יוזמות חדשות ויש לך תקציב שטוח מאוד, זה הרבה יותר קשה לתמרן את זה.עליכם להקצות מחדש את המקור ולהקצות מחדש משאבים מפרויקט אחד למשנהו. זה הרבה יותר קשה לעשות את זה - כי יש לנו הרבה פרויקטים ראויים - אם יש לך תקציב שטוח. אם יש לך עלייה, אתה יכול להיות בטוח שאנחנו הולכים לתת את העלייה באופן סלקטיבי לגילוי חיסונים. אבל, מול תקציב שטוח, זה בהחלט מצמצם ומגביל את הגמישות שיש לך לעשות חלק מהדברים שאנחנו מדברים עליהם.

אז אם ממשל חדש ייכנס ויגדיל את תקציב ה- NIH, תוכנית החיסונים נגד HIV תעמוד בראש הרשימה לקבלת כספים חדשים - למרות שההוצאות העולמיות על מציאת חיסון הוכפלו בכמעט 800 מיליון דולר בעשור האחרון?

חיסון ה- HIV נמצא בעדיפות גבוהה מאוד עבור NIH, עבור NIAID, כך שבכל פעם שנקבל משאבים חדשים - ובתקווה שזה יהיה בקרוב - בהחלט יהיה מיקוד מועדף של אותם משאבים לגילוי ופיתוח חיסונים. זה לא אומר שכל דבר חדש יעבור אוטומטית לחיסון נגד איידס. יש לנו הרבה בעיות אחרות שאנחנו צריכים להתמודד איתן. יש מלריה, יש שחפת, יש המון דברים. אבל, לאור חומרת המצב, נעדיף זאת באופן סלקטיבי - לא להוציא דברים אחרים, אך בהחלט נעדיף זאת באופן סלקטיבי.

מבחינת סדר העדיפויות שמתאר במאמר המדע, מה המובילה ברשימה אותה תרצה להשיג בכדי לקדם את התחום?

העדיפות הגבוהה ביותר היא תגובה נוגדנית מנטרלת. זה מביא הכל החל מהשגת המבנה הקריסטלוגרפי [של הנגיף] ואישור המעטפה ועד להבנת האופן שבו אתה יכול לגרד את האפיטופ [משטח האנטיגן המביא לתגובה חיסונית] של אותו אתר קשירה למשהו שהוא חיסוני. זו, בעיני, באמת העדיפות הגבוהה ביותר.

אז אתה רוצה הכל?

ימין.