וִידֵאוֹ: ניווט בגנום לרמזים לאוטיזם
2023 מְחַבֵּר: Peter Bradberry | [email protected]. שונה לאחרונה: 2023-05-21 22:33
שני מחקרים חדשים מחברים וריאציות מבניות לאחוז אחד ממקרי האוטיזם, ממצא שעשוי לסייע בפתיחת טביעת הרגל הגנטית של ההפרעה האניגמטית.
צמד צוותי מחקר קישרו לאחרונה מוטציות בקנה מידה גדול על אחד מ -23 זוגות הכרומוזומים בגוף (הנושאים את הקוד הגנטי של התאים) לאוטיזם, ממצא המסייע לשפוך אור על הפרעה שביסודה הגנטי מבולבלת מדענים במשך עשרות שנים. הגילוי מייצג את העדויות הקונקרטיות ביותר עד כה לכך ששינויים מבניים בגנום ממלאים תפקיד מכריע בהתפתחות המצב, המסומנים על ידי תסמינים הכוללים כשל בחיבור חברתי, קשיי תקשורת והתנהגות אובססיבית.
מדענים חשפו החודש עדויות לכך שאחוזים באחוזים מכלל מקרי האוטיזם עשויים לנבוע משינוי מבני שכלל 25 עד 30 גנים בכרומוזום 16. ב- 9 בינואר צוות, בראשות חוקרים מבית החולים הכללי של מסצ'וסטס (MGH) ובית החולים לילדים בוסטון., הודיעה כי מצאה וריאציות של מספר עותקים - מחיקות של כפילויות של קטעי קוד גנטי המשנים את מספר העותקים של הגן שאדם נושא בו - 12 מתוך 1, 400 חולי אוטיזם שהוא חקר. (אדם מקבל בדרך כלל שני עותקים של כל גן, אחד מכל אחד מההורים.) החוקרים מדווחים בכתב העת New England Journal of Medicine (NEJM) כי הם משכפלים את הממצא בשתי קבוצות אחרות - אחת עם 500 משתתפים ואחת עם 300 אנשים שאובחנו. עם אוטיזם. שבוע לאחר מכן, צוות מחקר קנדי הודיע בכתב העת The American Journal of Human Genetics כי גילה כיצורים גנטיים באותו אזור במדגם של 927 אנשים - 427 מהם סובלים מאוטיזם.
הממצאים גב אל גב באים בתוך זרם ראיות המצביע על סידורים גנטיים כאשמים מרכזיים באוטיזם. (כרומוזום 16 הוא המקרה השני של וריאציה של מספר העותקים שניתן לאצבע כמוטציה סיבתית של המצב. מדענים דיווחו לראשונה על קשר בין עודף של חומר גנטי בכרומוזום 15 לאוטיזם בשנת 1994, ממצא ששוכפל מאז ו אושר כי הוא וריאציה של מספר העותקים.
לפני פחות משנה הקונסורציום של פרויקט הגנום האוטיסטי (AGP), קולקטיב של יותר מ -120 מדענים המייצגים מוסדות שונים ברחבי העולם, דיווח ב- Nature Genetics כי מצא וריאציות כרומוזומליות דומות בכמה חולי אוטיזם. בערך באותו זמן, מדענים במעבדת קולד ספרינג הארבור בלונג איילנד, ניו יורק, שהתמקדו במשפחות עם ילד אוטיסט אחד, דיווחו כי על פי ההערכות 10 עד 30 אחוזים מכל המקרים המדווחים של אוטיזם עלולים להיגרם על ידי מוטציות חדשות (או ספונטניות) מספר העותקים של גנים בילדים (שלא נמצא אצל אף אחד מההורים).
קונסורציום מדעי בינלאומי הודיע אתמול כי הוא מתאר את עדויות הקושרים בין וריאציות בין מספרים להעתקות לבין מחלות כמו אוטיזם, ובכך הוא מתכנן לרצף את הגנום של 1,000 אנשים מרחבי העולם בניסיון לשטוף חשודים גנטיים. "החשיבות של וריאציות אלה התבררה יותר ויותר עם סקרים שהושלמו ב -18 החודשים האחרונים המראים כי הבדלים אלה במבנה הגנום עשויים למלא תפקיד ברגישות לתנאים מסוימים, כגון פיגור שכלי ואוטיזם", אמר המכון הלאומי לבריאות, אחד מהם. של הארגונים המשתתפים, נאמר בהצהרה.
מארק דאלי, עוזר פרופסור לרפואה בבית הספר לרפואה באוניברסיטת הרווארד ו- MGH וכן מחבר שותף למחקר NEJM, מציין כי "זה יוצא דופן ביותר לראות את המחיקות והכפילויות הספונטניות האלה באזור שהוא בדרך כלל יציב של מספר עותקים. האזור. מוטציה ספונטנית ספציפית זו, שמצאנו במספר מספיק של מקרים, הודיעה על עצמה כגורם סיכון לאוטיזם. ".
"אני ממש שמח מכיוון שמצאנו את אותה התוצאה ב- [כרומוזום] 16 באמצעות קבוצה קנדית", מוסיף סטיבן שרר, מנהל המרכז לגנומיקה יישומית בבית החולים לילדים חולים בטורונטו, מחבר משותף בשני. לימוד. "אימות של מחלה מורכבת הוא מאוד מרגש.".
החיפוש אחר גנים הקשורים לאוטיזם הוביל לראיות מדהימות למורכבות המחלה, אשר לפי הערכות משפיעה על אחד מכל 150 ילדים שנולדו ברחבי העולם. אוטיזם כולל ספקטרום של מחלות שלכולן יש תסמינים דומים, כולל תסמונת רט, אותה החוקרים קישרו למוטציה גנטית ספציפית. התסמונת מכה רק בנות ומתאפיינת בהתנהגות חברתית וחסרונות קוגניטיביים. אך הגורמים המדויקים לרוב המכריע של הפרעות הקשורות לאוטיזם נותרו בגדר תעלומה: מחקרים גנטיים קלאסיים, הקושרים את המחלה לפולימורפיזם יחיד של נוקליאוטידים (מחיקות SNP, תוספות או תחליפים של יחידה אחת בקוד הגנטי), החזירו מספר. של סמנים שונים עם מעט מאוד מועמדים משוכפלים היטב.
כמה צוותי מחקר בחמש השנים האחרונות השתמשו במערך מיקרו או בטכנולוגיית שבב גנים כדי להשוות בין הגנום ולסרוק אותם במהירות לאיתור וריאציות של מספרי העתקים בכל כרומוזום. דאלי אומר שנתוני המיקרו-מערך סיפקו לצוות שלו ניתוח מוקדם של מערכי הנתונים העצומים שהוא סוקר; לדבריו, מדענים מתכננים לעקוב אחר הממצאים הראשוניים שלהם באמצעות מחקר של איגוד SNP. החוקרים הקנדים, שחלקם היו חברים בקונסורציום AGP, התכוונו לבדוק תקלות במספר העתקים.
דאלי מאמין שהאירועים המבניים הללו עומדים ככל הנראה רק במקרים מסוימים של אוטיזם. "אני חושב שדרך האמצע היא שחלק מהגנטיקה העומדת בבסיס האוטיזם שורשיה במחיקות או כפילויות ספונטניות אלה", הוא אומר. "יחד עם זאת, על פני מערך הנתונים שלנו, אנחנו לא רואים אזורים כאלה. זה חלק מהפאזל, אבל יש בזה הרבה יותר מסתם אירוע מסוג זה.".
מייקל ויגלר, גנטיקאי בקפרינג ספרינג והסופר הבכיר של מאמר המדע משנת 2007, מאמין כי הציד של נגעים אלה בגנום יצליח להיות מכריע בכדי לפתור את האוטיזם. לכל הפחות, הוא אומר, הם יכוונו חוקרים לכיוון הנכון.
"הגישה הכללית של הסתכלות על וריאציה של מספר העותקים כגורם למחלה גנטית לקחה כנראה את אחת מאותן קפיצות אקספוננציאליות - זה כנראה קפיצות היפר-אקספוננציאליות", הוא אומר. "לכן, בשנת 2003 פרסמנו [מאמר מדעי קודם], שהראה שיש [כמות] גדולה יחסית של מספר עותקים בקרב אנשים נורמליים ובריאים.".
בשני המחקרים החדשים נמצא כי אירועי מספר העתקים הכרוכים בשכפול או מחיקה של 25 עד 30 גנים כרומוזום -16, שכמה מהם ידועים כממלאים תפקיד במוח המתפתח, גורמים לכאורה לאוטיזם. "האזור הזה - או ליתר דיוק, גן באזור זה - כנראה רגיש מאוד למינון [מספר ההעתקה]", אומר דאלי. "יותר מדי או מעט מדי גורם להבדלים התפתחותיים.".
במקרה של מחיקה של קטע DNA זה, הגן הפגוע ככל הנראה לא יפיק מספיק חלבון. זה עלול לגרום לתקלות רבות, מכיוון שחלבונים בדרך כלל עובדים במתחמים. לפיכך, מחסור באחד יכול לבלום את כל המאמץ השיתופי. באותה מידה, גלישה של חלבון אחד הנגרמת על ידי כפילות תגרום גם למתחמים פגומים.
במערכת הנתונים הקנדית יש קמט נוסף, אומר שרר: מתוך 427 הסובלים מאוטיזם, 7 אחוז הראו עדויות לשינוי מספר העותק. בתוך אותה קבוצה, 27 אנשים (11 אחוז) סבלו משניים או יותר מהמחיקות או הכפילויות הספונטניות הללו (או אחד מכל אחד מהם). לאחד מהם הייתה מחיקה על כרומוזום 22 שהשפיע בין השאר על גנים על SHANK3, שהיה מעורב בפיגור שכלי. מחיקה זו לוותה בשכפול של קטע גנטי בכרומוזום 20.
שרר מכנה את המוטציה בכרומוזום 20 "שינוי" שמוסיף למורכבות הפנוטיפ. "ישנם כמה מהשינויים במספר העותקים האלה שמגדילים את הסיכון להיות אוטיסטים, אך יתכן שיהיה עליהם לעבור בירושה עם שינויים אחרים שיגיעו לשיאם," בהפרעה, הוא אומר. "זה ישתנה בהתאם למין שלך, לרקע הגנטי שלך. ואולי לסביבה." הוא מאמין שאדם ללא שינוי בכרומוזום -20 עשוי לסבול מפיגור שכלי ואדם שיש לו את זה נוטה יותר לפתח אוטיזם.
זה עולה בקנה אחד עם תיאוריה גנטית מאוחדת של אוטיזם שהציע ויגלר, שביצע ניתוח סטטיסטי קפדני של מערך נתונים גדול שחובק יחד על ידי חילופי המשאבים הגנטיים לאוטיזם, קבוצת חוקרי אוטיזם אשר חולקים נתונים שנאספו ממשפחות עם ילדים אוטיסטים. ויגלר הציע את הרעיון של שינוי גנים באופן חלקי על מנת להסביר את הפער בשכיחות האוטיזם בין בנים לבנות. (לבנים יש סיכוי גבוה פי ארבעה מבנות לחלות באוטיזם.).
אז עד כמה הממצא האחרון לגבי כרומוזום 16 משמעותי? "זה יהיה הנושא האינטנסיבי של מחקרים פונקציונליים, מחקרים באורגניזמים מודליים ומחקרי מעקב גנטיים בדגימות אנושיות", אומר דאלי. קלינאים העוקבים אחר ילדים עם מחיקה או שכפול של חומר שם, הוא מסביר, יוכלו בסופו של דבר למצוא קבוצה תואמת של תסמינים ספציפיים המלווים את אותם אירועים גנטיים מסוימים. "יש אנשים בבית החולים לילדים", מציין דאלי, ש"הופכים את זה כבר לכלי סינון קריטי ".
מצדו של שרר, הוא מאמין, מתצפיותיו הראשוניות על משפחה אחת, כי מחיקת DNA בכרומוזום ה -16 עלולה לגרום לאוטיזם המלווה בפיגור שכלי וכן בהפרעות במסתם אבי העורקים (אחד מארבעת המסתמים של הלב) העלולים להופיע. לגרום להתקפים. "למעשה," הוא אומר, "אם אתה רואה … [צמד התסמינים הזה], יחד עם אוטיזם, זה עשוי לחזות את מחיקת [כרומוזום-] 16.".
אם זה יתממש, אז חיפוש המחיקה מבעוד מועד יכול להיות קריטי בהתערבות מוקדמת. "ניסינו לעשות מחקר יסודי", אומר שרר, "כדי שנוכל לשכנע אנשים לבצע ניתוח מיקרו-מערך כחלק מהעבודה שלהם."